2 مسارات مختلفة لتنشيط المكملة

العديد من المكونات التكميلية في التداول غير نشطة وظيفيا. تفعيل عنصر واحد للمكملة يؤدي إلى تنشيط مكون إضافي مكمل.

العنصر الثاني المنشط يعمل على المكون التكميلي الثالث ؛ يستمر تنشيط المكونات التكميلية الأخرى بهذه الطريقة المتسلسلة. وهكذا يتم تفعيل نظام المكمل من خلال نمط متشابه شبيه بالتسلسل (على سبيل المثال ترتيب 9 حجارة جنبًا إلى جنب ودفع الحجر الأول. يسقط الحجر الأول على الحجر الثاني ويدفع الحجر الثاني للسقوط. والحجر الثاني يقع على الثالث الحجر ، الذي يتحول على الحجر 4 ، وهلم جرا حتى سقوط آخر 9th حجر)) (الشكل 10.1).

الأشكال التوضيحية 10.1 A إلى C: مثال لوصف نمط التكملة المتماثل للتكامل.

(A) يتم ترتيب تسعة أحجار جنبا إلى جنب. (ب) يتم دفع الحجر الأول وهو يسقط ويدفع الحجر الثاني. (C) سقوط الحجر الأول يؤدي في النهاية إلى سقوط الحجر التاسع الأخير

يتم تنشيط التنشيط من خلال مسارين مختلفين:

أنا. يسمى مسار التنشيط التكميلي الذي تم اكتشافه أولاً بالمسار الكلاسيكي لعملية التفعيل.

ثانيا. يسمى مسار التنشيط التكميلي الذي تم اكتشافه لاحقًا باسم المسار البديل للتفعيل. تختلف آليات بدء تفعيل هذين المسارين. ومع ذلك ، فإن كلا المسارين يؤديان إلى شق المكون التكميلي 3 (C3). C3 هو أمر شائع لكل من المسارات والأحداث التي تحدث بعد تشابه C3 في كلا المسارين.

1. مسار المسار الكلاسيكي للتكملة:

يؤدي ربط الجسم المضاد بالمستضد في الدورة الدموية أو المستضد على الخلية المستهدفة (مثل الميكروب) إلى تنشيط مسار المكمل الكلاسيكي (الشكل 10.2). ربط الأجسام المضادة إلى مستضدات تعرض مواقع ربط C1q على منطقة Fc لجزيئات الأضداد. يتكون المكون التكميلي CI من 3 بروتينات تم تصنيفها C1q و C1r و Clqr2S2. يرتبط الجزء C1q (من CI) بمواقع ربط C1q على الأجسام المضادة المرتبطة بالمستضد.

يؤدي تجليد C1q إلى الأجسام المضادة إلى تغيير في التكوين في C1r. التغيير التشكيلي يجعل C1r في إنزيم نشط ، يسمى C1r.

و cir يشق C1s. تصبح C1s المشقوق أنزيم C1s نشط مصمم.

يشق C1 بدوره مكونين مكملين ، C4 و C2.

أنا. يتم شق C4 في شظايا C4a و C4b. تعلق جزء C4b بسطح الخلية الميكروبية.

ثانيا. يتصل مكون C2 بـ C4b. يتم تشبيك المكون C2 المرفق بـ C4b إلى شظايا C2a و C2b بواسطة C1s. الجزء C2b ينتشر بعيدا ترك مجمع C4b2a على سطح الخلية الميكروبية.

أعمال C4b2a معقدة على C3 وتشق C3 إلى شظايا C3a و C3b. (بما أن المركب C4b2a المركب C3 ، فإن المركب C4b2a يسمى أيضًا C3 convertase.)

قطعة C3b ترتبط C4b2a القاحلة أشكال معقدة C4b2a3b. (بعض شظايا C3b ترتبط بسطح الخلية المستهدف وتعمل بمثابة opsonin للبلعمة من الخلية المستهدفة.

مجمع C4b2a3b cleaves C5 في C5a و C5b. (بما أن C4b2a3b يشق C5 ، فإن المركب C4b2a3b يدعى المسار الكلاسيكي C5 convertase.) جزء C5b يرتبط بسطح الميكروب.

C6 بربط C5b وتشكيل مجمع C5b6.

يربط C7 بـ C5b6 ويشكل عقدة C5b67. ترتبط المنطقة الكارهة للماء من مركب C5b67 بالفوسفوليبيدات لغشاء الخلية الجرثومية ويتم إدخال معقد C5b67 في غشاء الخلية الميكروبية.

يربط C8 بـ C5b67 ويشكل عقدة C5b678. يخلق المجمع C5b678 مسامًا صغيرًا (قطر 10-أ) في غشاء الخلية الميكروبية.

العديد من الجزيئات (10 إلى 17 جزيء) من C9 ترتبط بواحد C5b678 لتكوين C5b6789 (n) المعقدة. يسمى مجمع C5b6789 (n) أيضًا بمركب الهجوم الغشائي (MAC). يزيد المركب MAC من حجم المسام إلى 70-100 A على غشاء الخلية الميكروبية (الشكل 10.3). يتم تكوين العديد من أجهزة MAC في أثناء عملية التفعيل ، وكل جهاز MAC قادر على تثقيب ثقب على غشاء الخلية (شكل 10.4). بسبب الضغط العالي التناضحي داخل الخلية الميكروبية ، يدخل الماء من الخارج إلى الميكروب. وبالتالي ، فإن الخلية الميكروبية تتضخم وتتفجر (أي الميكروبات lyses).

الشكل 10.3: مجمع الهجوم الغشائي .

ويسمى أيضًا المعقد C5b6789 (n) الذي تم تكوينه بواسطة تنشيط المكمل كمعقد هجوم غشائي (MAC). MAC عبارة عن اسطوانة مثل المنتج وتثقب فتحة في غشاء الخلية. من خلال الاسطوانة مثل تدفق السوائل والجزيئات تدفق داخل وخارج الخلية ، مما أدى إلى وفاة الخلية

وبالتالي ، فإن تفعيل مسار المكمل الكلاسيكي عن طريق الأجسام المضادة المرتبطة بالمستضد ينتج عنه تحلل الخلية الميكروبية معربا عن المستضد. بما أن المسار الكلاسيكي يبدأ من الأجسام المضادة ، يلعب المسار الكلاسيكي دورًا في الاستجابات المناعية المكتسبة. في حالة عدم وجود أجسام مضادة محددة ضد ميكروب (يدخل الجسم) ، لن يتم تنشيط المسار المكمل التقليدي (على الرغم من أن جميع المكونات التكميلية المطلوبة موجودة في الجسم).

تحتوي الشظايا التكميلية الأخرى (مثل C4a و C3a و C5a) التي تم تكوينها أثناء تنشيط التوليف على العديد من الوظائف الهامة وتم وصفها فيما بعد (الجدول 10.2).

المسار البديل لتنشيط المكملات:

على النقيض من المسار التكميلي الكلاسيكي ، لا يتطلب المسار التكميلي البديل أجسامًا مضادة للمستضدات من أجل بدء تنشيط التكملة. وهذا يشير إلى أن المسار البديل يتم تنشيطه حتى أثناء الإدخال الأول للمستضد. وبعبارة أخرى ، يتم تنشيط المسار البديل خلال استجابة مناعية فطرية. يلعب المسار التكميلي البديل دورًا دفاعيًا مهمًا ضد الميكروبات بمجرد دخول الميكروبات إلى المضيف.

C3 ، والعامل B ، والعامل D ، و properdin هي بروتينات المصل الأربعة المشاركة في بدء تفعيل المسار التكميلي البديل (الشكل 10.5 ؛ الجدول 10.3).

جزيء C3 لديه رابطة thioester غير مستقرة. بسبب الطبيعة غير المستقرة للرابطة thioester فإن C3 في الدم يتحلل تلقائيا إلى C3a و C3b. إذا كان الميكروب موجودًا بالقرب من موقع تكوين C3b ، فإن جزء C3b يتصل بسطح الخلية الميكروبية.

يرتبط العامل B بـ C3b على سطح الميكروب.

يعمل العامل D بطريقة إنزيمية على العامل C المربوط C3b لإنتاج شظايا ، جزء Ba و Bb fragment. ينتشر جزء با بعيدا بعيدا وتشكيل مجمع C3bBb. مجمع C3bBb له فترة نصف عمر 5 دقائق فقط. لكن ربط بروتين مصل آخر يُسمى سالودين يمتد فترة نصف عمر C3bBb إلى 30 دقيقة.

يشق مجمع C3bBb جزيء C3 آخر لإنتاج شظايا C3a و C3b. (يسمى مجمع C3bBb المسار البديل C3 convertase.) يربط الجزء C3b بـ C3bBb ويشكل مجمع C3bBb3b.

مجمع C3bBb3b يشق C5 في C5a و C5b (ومن ثم يسمى C3bBb3b كطريق بديل C5 convertase). تتشابه خطوات التنشيط التكميلية اللاحقة مع الخطوات الموجودة في مسار تنشيط التكامل الكلاسيكي.

C6 يربط C5b ومجمع C5b6 النماذج.

يرتبط C7 بـ C5b6 ويشكل مجمع C5b67.

يربط C8 بـ C5b67 ويشكل مجمع C5b678.

العديد من جزيئات C9 ترتبط C5b678 وتشكل مجمع C5b6789 (n) (مجمع الهجوم الغشائي). تقوم معقدات الهجوم الغشائي بإحداث ثقوب في جدار الخلية الميكروبية وتؤدي إلى التحلل الميكروبي.

تضخيم خطوات تفعيل التكملة:

المكونات التكميلية في الدم هي في حالة غير نشطة وظيفيا. بعض المكونات التكميلية هي proenzymes. عندما ينشق المحلول المساعد إلى جزأين ، تكتسب إحدى الشظايا نشاط إنزيمي.

يتكون كل جزيء إنزيم في كل مرحلة من مراحل تفعيل التكملة على العديد من الجزيئات من مكوِّن التكميلية اللاحق ، مما يؤدي إلى تنشيط العديد من المكونات التكميلية. وبالتالي يزيد عدد المكونات التكميلية التي يتم تنشيطها في كل خطوة من الأضعاف بحيث يتم إنتاج عدد هائل من معقدات الهجوم الغشائي وشظايا مكملة أخرى (على سبيل المثال ، يمكن لجزيء C3 كونفيرتاز مفرد أن يعمل على 200 جزيء C3 ويولد 200 جزء C3b). من تفعيل تكملة في خطوات مختلفة يساعد المضيف في إنتاج دفاع توسط فعال تكملة.

التنشيط غير المناعي للمسار الكلاسيكي المكمّل:

عادة ، يبدأ تفعيل المسار المكمل الكلاسيكي من خلال ربط C1q بالجسم المضاد المرتبط بالفعل بالمستضد (على سبيل المثال ، بدء المسار الكلاسيكي لتفعيل المكمل يعتمد على المناعة). ومع ذلك ، يمكن أيضًا بدء تفعيل المسار المكمل التقليدي بوسائل غير مناعية.

أنا. بعض البكتيريا (مثل Esch.coli وبعض سلالات السالمونيلا) والفيروسات (مثل فيروس الأنفلونزا Para و HIV) ترتبط مباشرة بـ Clq وتشرع في عملية التكملة. قد يكون هذا التنشيط غير المناعي للمسار الكلاسيكي مفيدًا للمضيف (أ) للعمل ضد الميكروبات كإجابة مناعية فطرية ، و ب) العمل ضد الميكروبات حتى قبل ربط الأجسام المضادة بالميكروبات.

ثانيا. قد تؤدي بلورات التورات ، والسموم الداخلية البكتيرية ، والهيبارين أيضًا إلى عدم تفعيل مسار المسار المكمل الكلاسيكي.

2. Lectin Pathway من التنشيط التكميلية:

في الآونة الأخيرة ، تم وصف مسار ثالث لتفعيل التكمية يسمى "مسار lectin لتفعيل تكملة". Lectins هي بروتينات ترتبط بالكربوهيدرات. وتتشابه خطوات مسار lectin مع مسار المسالك الكلاسيكية باستثناء أن مسار lectin لا يتطلب الأجسام المضادة لبدء تفعيل تكملة.

إن لَانَسَنَ مُلْجِدٌ مُلْحَقٌ (MBL) هو بروتين طور حاد ينتج أثناء الاستجابات الالتهابية الحادة. لدى MBL بنية مشابهة لـ C1q. ترتبط جزيئتان أخريان يطلق عليهما بروتياز السيرين المقترحان بـ MBL 1 و 2 (MASP-1 و MASP-2) بتنشيط MBL للنظام المكمل. يعتقد أن بروتياز السيرين MBL و MBL المقترنة تعمل C1q و C1r و C1s للمسار المكمل الكلاسيكي.

MBL يرتبط بجزيئات الكربوهيدرات على سطح الخلية البكتيرية.

ثم يتم تنشيط سيرين البروتيني 1 - 2 المرتبطة MBL ، مما أدى إلى انشقاق C4 و C2.

الخطوات اللاحقة مشابهة لتلك الخاصة بتفعيل التكامل الكلاسيكي.

ومع ذلك ، لا يزال يتعين معرفة الكثير من التفاصيل حول مسار لوتين. نظرًا لأن مسار lectin لا يتطلب جزيئات معينة لجسم مضاد لتنشيطه ، فمن المقترح أن يكون مسار lectin لتفعيل تكملة أحد آليات الدفاع الفطري الهامة. تدرك MBL مجموعة واسعة من البكتيريا والفيروسات والفطريات والطفيليات ذات الأهمية السريرية.

ومن المعروف أن التحولات داخل جين MBL تؤدي إلى مستويات بلازما دون المستوى الأمثل من MBL ، أو نقص MBL. بسبب الإجراءات المتداخلة من العديد من الآليات المناعية الأخرى ، فإن المستويات المنخفضة من MBL لا تسبب عادة أعراضًا سريرية للأفراد ذوي المناعة المناعية. لكن عجز MBL هو عامل خطر كبير للإصابة بالعدوى في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة (مثل مرضى السرطان في العلاج الكيميائي).