كيف تتسبب عملية التنشيط التالفة في خلايا المضيف؟

يعد تفعيل المكملات أحد المتطلبات الهامة في بعض الاستجابات المناعية الفطرية والمكتسبة ضد الميكروبات التي تدخل إلى المضيف. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي تكملة التالفة إلى تلف الخلايا المضيفة أيضًا.

ضرر لاستضافة التنشيط التكميلية:

أنا. يمكن لمركب الهجوم الغشائي الذي تم تكوينه خلال عملية تكملة التضمين ليس فقط الميكروبات ولكن أيضًا الخلايا المضيفة المجاورة (ويشار إليه بالتحليل الأبريكي للخلايا المضيفة).

ثانيا. تحتوي الشظايا التكميلية التي يتم إنتاجها أثناء تنشيط المكملات على العديد من الوظائف أثناء الاستجابات الالتهابية. لكن الاستجابات الالتهابية الزائدة لها العديد من التأثيرات غير المرغوب فيها على المضيف.

لذلك ، يجب التحكم في تنشيط المكملات بحيث يتم فقط lysed الميكروبات ويتم تجنيب الخلايا المضيفة من آثار تفعيل تكملة.

منع الأضرار لاستضافة التنشيط التكميلي:

لا يحدث تنشيط المكمل في خطوة واحدة ، لكنه يحدث كسلسلة من العديد من الخطوات. لذلك يمكن أن تتحكم آليات التحكم في خطوات مختلفة لتفعيل المكمل. إن التدخل أو الوقاية في أي خطوة من خطوات تكملة التنشيط سوف تمنع الخطوات الإضافية لتفعيل التكملة.

بشكل عام ، هناك طريقتان يتم من خلالهما التحكم في عملية التفعيل:

1. العديد من الأجزاء والمكونات المكتملة التي تشكلت أثناء تنشيط المكملات هي شديدة الشظايا وتخضع لتثبيط عفوي إذا لم تعلق على سطح الخلية المستهدف.

أنا. يكون نشاط C3 convertase لـ C3bBb نصف عمر 5 دقائق فقط. (ومع ذلك ، يمتد الربط بين properdin إلى C3bBb فترة نصف العمر لنشاط C3 convertive لنحو 30 دقيقة أخرى.)

ثانيا. الجزء C3b له عمر نصف يتراوح بين 30-60 دقيقة. إذا لم يكن المركب C3b معقدًا C4b2a أو لا يرتبط بسطح خلية مستهدف ، يتفاعل C3b مع الماء لتشكيل نوع غير نشط تم تغييره تشبيكيًا ، C3 (H ₂ O).

ثالثا. تكون قطعة C5b شديدة التعطل ويتم تعطيلها خلال دقيقتين إذا لم ترتبط C5b بـ C6.

2. هناك بعض البروتينات تسمى البروتينات التنظيمية التكميلية. تعمل هذه البروتينات التنظيمية على تعطيل الأجزاء المكملة ، بحيث يتم منع تأثيرات الأجزاء التكميلية (الجدول 10.4). بعض الجزيئات التنظيمية التكميلية في الدم وبعض تحدث جزيئات سطح الخلية.

اللائحة التنظيمية على مستوى بدء تفعيل المكملات الكلاسيكية:

مثبط C1:

مثبط C1 (C1INH) هو بروتين سكري. ترتبط C1INH بـ C1r و C1s وتنفصل عن C1 المعقدة مما يؤدي إلى منع المسار الكلاسيكي لتفعيل المكمل. (كما يعمل C1INH كمثبط لعامل Hageman المنشط وجميع أنظمة الإنزيم التي تنشط بواسطة شظايا عامل Hageman.

وهكذا ينظم C1INH الإنزيمات التي تشكلت أثناء تنشيط نظام التجريد ، ونظام التخثر ، ونظام fibrinolytic ، ومسار تنشيط التكامل الكلاسيكي.) يحدث نقص C1INH في حالة تسمى الوذمة الوعائية الوراثية.

اللائحة على مستوى تجميع C3 Convertase:

في جميع مسارات التنشيط الثلاثة المتممة ، تكون التفاعلات التي تحفزها أنزيمات C3 كونفيرتاز هي الأحداث الرئيسية. تضاعف إنزيمات C3 كونفيرتاز تنشيط المكملات عن طريق توليد مئات من جزيئات C3b.

لكن جزيئات C3b التي تم إنشاؤها حديثًا قد تتلف الخلايا المضيفة بواسطة أي من الآليات التالية:

أنا. قد ترتبط جزيئات C3b بغشاء الخلية المضيفة ويؤدي استمرار تكملة التفعيل إلى تكوينات المسام على الخلية المضيفة بواسطة أجهزة MAC.

ثانيا. قد يرتبط C3b بغشاء الخلية المضيفة. قد يؤدي نشاط op3ic من C3b إلى إبتلاع الخلايا المضيفة من قبل البالعات.

لذلك فإن التحكم في عملية تكملة التكامل على مستوى C3 convertase أمر ضروري للمضيف.

تحمي الآليات التالية الخلايا المضيفة من التأثيرات الضارة غير الضارة لـ C3b:

ثالثا. يخضع C3b لتحلل مائي سريع وعفوي. إذا لم ترتبط جزيئات C3b بأغشية الخلايا في غضون وقت قصير بعد تكوينها ، يتم فقدان نشاط C3b.

د. يحتوي غشاء الخلية المضيفة على العديد من البروتينات التي تدعى بروتينات تنظيمية C3 convertase. أنها تنظم نشاط C3 convertase. في البشر ، يتم ترميز كل البروتينات التنظيمية C3 convertase بواسطة الجينات في موقع واحد في الكروموسوم 1 ويشار إليها باسم المنظمين لتكوين مجموعة الجينات (RCA).

المسارات الكلاسيكية وكتين:

ثلاثة بروتينات RCA المذكورة أدناه تمنع تجميع C4b2a (C3 Convertase للمسار الكلاسيكي).

أنا. بروتين الربط C4b

ثانيا. نوع المستقبلة المستكمل l (CR1)

ثالثا. بروتين العامل المساعد الغشائي (MCP)

هذه البروتينات الثلاثة لها وظيفة مماثلة. يرتبط بروتين الربط C4b أو CR1 أو MCP بـ C4b ويمنع اقتران C2a مع C4b. يتم التحكم في C4b المنضمة إلى أي واحد من هذه البروتينات الثلاثة بواسطة بروتين تنظيمي آخر يسمى العامل الأول. يعمل العامل الأول على تشفير C4b إلى C4c و C4d (الشكل 10.8). وبالتالي ، لا يتم التعامل مع C3 وتمنع خطوات التنشيط الإضافية.

مسار بديل:

C3bBb هو C3 Convertase للمسار البديل. إن منع تجميع C3b مع العامل B سيمنع تكوين C3bBb القاحلة من خطوات التنشيط التكميلية اللاحقة.

تمنع البروتينات التنظيمية الثلاثة التالية الارتباط بين C3b والعامل B:

أنا. نوع المستقبلة المتممة 1 (CRI)

ثانيا. بروتين العامل المساعد الغشائي (MCP)

ثالثا. عامل H

يترابط CRI أو MCP أو العامل H بـ C3b ويمنع اقتران C3b بالعامل B. علاوة على ذلك ، مكون آخر يسمى Cleaves يشق C3b منضمة إلى CR1 أو MCP أو العامل H. عامل I يشق C3b إلى iC3b و C3f. عامل I مزيد من يشق iC3b إلى C3c و C3dg (الشكل 10.8).

اللائحة على مستوى C3 Convertase:

يمكن لبعض البروتينات RCA العمل على تجميع C3 compase و فصل نشاط convertase. يتم فصل C2a من C4b2a (C3 convertase من المسار الكلاسيكي) و Bb من C3bBb (C3 convertase من المسار البديل) من قبل بعض البروتينات RCA. عند تفكك C3 convertase ، لا تحدث خطوات التنشيط التكميلية اللاحقة. عامل تنشيط التسوس (DAF) هو بروتين سكري على الغشاء. ينفصل DAF عن C3 convertase ويمنع تلف خلايا المضيف.

الشكلين 10.8A و B: تنظيم تنشيط التوليفة بواسطة العامل I.

(A) المسار الكلاسيكي لتفعيل التكملة: يشق العامل I C4b إلى C4c و C4d ، و (B) المسار البديل لتفعيل التكملة: يشق العامل I C3b إلى iC3b و C3f. يحول انشقاق C4b أو C3b من الخطوات الإضافية في جليكوبروتين التنشيط المكمل على غشاء الخلية. ينفصل DAF عن C3 convertase ويمنع تلف خلايا المضيف.

اللائحة على مستوى مجمع الهجوم الغشائي:

تكامل التنشيط ضد الميكروبات يؤدي إلى تشكيل مجمعات هجوم الغشاء. وبغض النظر عن الميكروبات ، قد ترتبط مجمعات الهجوم الغشائي أيضًا بأسطح الخلايا المضيفة المجاورة وتؤدي إلى تحلل الخلية (يُشار إليها على أنها تحلل من الخلايا المضيفة الأبرياء). ومع ذلك ، فإن الخلايا المضيفة لديها بعض الآليات التي تحمي بها نفسها من هذه الآثار غير المواتية للمجمعات الهجوم الغشاء.

أنا. يتفاعل Vitronectin (أو البروتين S) في الدم مع موقع ربط الغشاء الخلوي لمجمع C5b67 وبالتالي يمنع إدخال المركب في غشاء الخلية. وبالتالي ، يتم منع تحلل الخلية.

ثانيا. عامل التقييد المتجانس: عامل التقييد المتجانس (HRF) هو بروتين موجود على غشاء الخلية. يمكن للـ HRF أن يرتبط بـ C5b67 ويمنع تكوين غشاء الهجوم الغشائي وإدخاله في غشاء الخلية. وبالتالي ، يتم منع تحلل الخلية. لكن هذا النوع من الوقاية لا يحدث إلا إذا كانت الخلية المستهدفة والمكونات التكميلية من نفس النوع. إذا كانت المكونات التكميلية والخلية المستهدفة مختلفة (كما هو واضح في الظروف التجريبية في المختبر) ، لا يتم منع تشكيل مجمع الهجوم الغشاء. ومن ثم ، فإن عامل يسمى عامل تقييد مثلي.

ثالثا. مثبط غشائي للتحلل التفاعلي (CD59) هو بروتين غشاء الخلية الآخر. يحتوي CD59 على إجراء مشابه لعمل HRF. يعرض CD59 أيضاً تقييد homologous.