ملاحظات موجزة عن موت الخلية المبرمجة
موت الخلية المبرمج هو عملية مستحثة ومرتبة تشارك فيها الخلية بنشاط في إحداث موتها.
الموت الخلوي المبرمج هو عامل حاسم للحفاظ على التنظيم المتجانس للعديد من أنواع الخلايا. لكل زمان هناك وقت للعيش ووقت للموت. كل يوم ، يتم إنتاج ملايين كريات الدم البيضاء من نقي العظم إلى الدورة الدموية. الكريات البيض لها عمر نصف بضعة أيام فقط. بعد بضعة أيام تموت الكريات البيض عن طريق موت الخلية المبرمج. إذا لم تموت الكريات البيض ، سيكون هناك تراكم للكريات البيضاء في الدم ، مما قد يتداخل مع طبيعة السائل في الدم.
تم منح جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2002 بشكل مشترك لثلاثة علماء ، سيدني برينر وروبرت هورفيتز وجون سولستون لاكتشافاتهم المتعلقة بـ "التنظيم الجيني لتطوير الأعضاء وموت الخلية المبرمج". استخدموا النيماتودا "Caenorhabditis elegans" كنموذج وحددوا الجينات الرئيسية التي تنظم موت الخلية المبرمج. جيم ايليجانس هي دودة شفافة صغيرة مع وقت جيل قصير ، مما يساعد على متابعة انقسام الخلايا مباشرة تحت المجهر. الموت الخلوي المبرمج أو موت الخلايا المبرمج هو عملية حفظ تطورية. تطورت الفقاريات العائلات الجينية بأكملها تشبه جينات موت الخلايا الخيطية.
هناك سببان للخضوع للخلايا لموت الخلايا المبرمج أو موت الخلايا المبرمج:
1. هناك حاجة إلى موت الخلية المبرمج من أجل التطوير السليم للكائن الحي.
أنا. يسبب موت الخلايا المبرمج ارتشاف ذيل الشرغوف في وقت تحوله إلى ضفدع.
ثانيا. موت الخلايا الأبوبتيكي يؤدي إلى إزالة الأنسجة بين أصابع اليدين وأصابع قدم الجنين.
ثالثا. يحدث انسداد بطانة الرحم (البطانة الداخلية للرحم) في بداية الحيض بواسطة apoptodis.
2. هناك حاجة إلى موت الخلية المبرمج للقضاء على الخلايا المضيفة ، والتي قد تشكل تهديدًا للمضيف.
أنا. يجب إزالة الخلايا المصابة بالفيروسات من الجسم. الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) تحفز الموت الإبيتيكي للخلايا المصابة بالفيروس من خلال جرثوم الإنزيم.
ثانيا. بعد فترة من الاستجابة المناعية بوساطة الخلية ، يجب التخلص من CTLs. وإلا قد تتسبب CTLs في الإضرار بالمضيف. وتحرض CTLs الاستموات فيما بينها. علاوة على ذلك ، يمكن ل CTL تحريض الاستموات في حد ذاته.
تعرض الخلايا الخاضعة لموت الخلايا المبرمج العديد من التغيرات المورفولوجية ، والتي يشار إليها باسم الاستموات.
تلاحظ التغيرات المورفولوجية التالية في خلية تمر بموت أبوكتوتيك:
أنا. انخفاض في حجم الخلية.
ثانيا. تعديلات في الهيكل الخلوي ، مما أدى إلى blebbing الغشاء.
ثالثا. تكثيف الكروماتين وتدهور الحمض النووي إلى شظايا صغيرة.
تسلط الخلية apoptic العديد من الأجسام المغلقة التي تحتوي على الغشاء والتي تحتوي على عضيات سليمة. يتم امتصاص البلعم من قبل البلاعم. أثناء الموت أثناء الولادة ، لا يتم إطلاق محتويات صباغة الصباغة إلى الخارج (إذا تم إطلاقها إلى الخارج فإنها ستؤثر على الخلايا المجاورة وتحرض على الاستجابة الالتهابية). يتم تحرير محتويات الخلية apoptic على هيئة أجسام أبطرية مقيدة بأغشية ، بينما يتم امتصاص البلعم من قبل البلاعم.
تختلف خصائص الخلية التي تموت بسبب الصدمة (المعروفة باسم النخر) عن خصائص خلية تموت بسبب الاستموات. يمكن للبروتياز المنطلق من خلية نخرية أن يدمر الخلايا المجاورة وأن المواد المنطلقة من الخلية الميتة تحفز الاستجابة الالتهابية ، مما يؤدي إلى دعوة الخلايا الالتهابية إلى موقع خلية نخرية. في حين يتم تقليل تسرب المحتويات الخلوية من خلية apoptic إلى الحد الأدنى بحيث لا تتأثر الخلايا المجاورة والاستجابات الالتهابية ليست مستحثة.
قد يأتي الحافز أو إشارة الاستموات من خارج الخلايا (الخارجية) أو من داخل الخلايا (الجوهرية أو الميتوكوندريا).
أنا. الإشارات الخارجية تحفز الاستماتة عن طريق (أ) ربط الموت الخارجي الذي يحرض الليغايدات على مستقبلات سطح الخلية و (ب) بفعل إنزيم جرانيزيم الذي تفرزه الخلايا التائية السامة للخلايا. جرانيزيم يحفز الموت apoptic من الخلايا المصابة الفيروسية والخلايا الأورام.
ثانيا. بعد الضغط على الخلايا (مثل التعرض للإشعاع أو المواد الكيميائية أو العدوى الفيروسية) ، تبدأ الإشارات الجوهرية. بشكل عام ، تبدأ الإشارات الجوهرية في موت الخلايا المبرمج عبر إشراك الميتوكوندريا.
Caspases:
Caspases هي البروتياز السيتوبلازمي. الكاسبيس تختلف عن غيرها من البروتياز في أن الكاسيس لها سيستين أساسي في مواقعها النشطة. كما تلتصق الكازبات بالبروتينات المستهدفة في بقايا متباعدة خاصة. Caspases موجودة في السيتوبلازم في أشكال سابقة غير نشطة تسمى procaspases. يتم شق procaspases لتحرير caspases النشط. يتم تنشيط procaspases في السيتوبلازم عن طريق العديد من الإشارات داخل الخلايا وخارج الخلية. حتى الآن تم تحديد أكثر من 10 من الكاسبات البشرية.
أثناء موت الخلايا المبرمج ، يتم شق الحمض النووي الكروموسومي إلى وحدات نوكليوسوماتية صغيرة. تتسبب الكازمات السيتوبلازمية في حدوث تدهور نووي من خلال آليات مختلفة.
أنا. يتسبب إنزيم الدناز (CAD) الذي ينشط كاسباس في تجزئة الحمض النووي إلى وحدات نيوكليوسوماتية (كما يظهر في فحوصات الدنا DNA). عادة ما يوجد CAD كمركب غير نشط مع ICAD (مثبط CAD ، معامل تجزئة الحمض النووي 45). Caspases ، بما في ذلك caspase-3 ، cleave ICAD والافراج عن CAD ، والذي بدوره يؤدي إلى تجزئة سريعة من الحمض النووي النووي.
ثانيا. ينخرط بوليميريز البولي (ADP-ribose) بوليمر (PARP) في إصلاح الحمض النووي التالف. Caspase- 3 يشق PARP ويمنع وظائف إصلاح الحمض النووي من PARP.
ثالثا. الكاسبيز يعطل الإنزيم النووي DNA topoisomerase II ، وهو ضروري لتكرار وإصلاح الحمض النووي.
د. الكاسبيس يكسر البروتينات الهيكلية للمصفوفة النووية والهياكل الخلوية ويؤدي إلى انهيار النواة والسيتوبلازم. تعتبر اللاصقات عبارة عن بروتينات داخلية (intranuclear) تحافظ على شكل النواة وتتوسط التداخلات بين الكروماتين والأغشية النووية. يحفز كاسبيز -6 اللامينات الناتجة عن تكاثف الكروماتين والتجزئة النووية.
v. Caspases كسر البروتينات اللازمة لالتصاق الخلايا الخلوية ، مما أدى إلى إطلاق الخلايا apoptic من الخلايا المجاورة.
السادس. يتم تحطيم عدد من جزيئات التشوير ، ومنظمات دورة الخلية ، وعوامل النسخ بواسطة caspases.
يعمل الكاسبيز في سلسلة مثل الأناقة ، مثل تنشيط التتالي للمكونات التكميلية أثناء تنشيط التكملة. هناك عدد من الآليات التي يمكن من خلالها تفعيل شلال caspase.
1. الموت يحفز ليجاند ربط لمستقبلات سطح الخلية.
↓
يتم تنشيط caspases البادئ ، مثل caspase-8 أو caspase-10.
↓
تنشيط caspases البادئ تنشيطات caspases الأخرى في سلسلة.
↓
يؤدي هذا التعاقب في النهاية إلى تنشيط caspases المستجيب ، مثل caspase-3 و caspase-6. هذه الكاسات المستجيبات هي المسؤولة عن انشقاق البروتينات الخلوية الرئيسية التي تؤدي إلى التغيرات المورفولوجية في الخلايا التي تخضع لموت الخلايا المبرمج.
2. الخلايا التائية السامة للخلايا تفرز الإنزيمات perforins و granzyme.
↓
إن إنزيم perforins يثقب ثقوبًا صغيرة في غشاء الخلية للخلية المستهدفة (مثل الخلية المصابة بالفيروسية).
↓
يدخل إنزيم جرانيزيم إلى الخلية عبر المسام وينشط الكاسبات 3 و 7 و 8 و 10. وتؤدي الأحداث اللاحقة إلى الضرر النووي للخلية.
3. الميتوكوندريا هي أيضا المنظمين الرئيسيين لتسلسل caspase وموت الخلايا المبرمج.
يتجمد السيتوكروم (ج) المنطلق من الميتوكوندريا إلى بروتين خلوي عصبي Apaf-1.
↓
ويستقر التفاعل المذكور أعلاه بواسطة ATP ويؤدي إلى تكوين هيكل يشبه العجلة المكون من 7 جزيئات كل من Apaf-1 ، cytochrome c ، و ATP. يسمح هذا الهيكل الشبيه بالعجلة يسمى apoptosome بتجنيد 7 جزيئات من procaspase-9 إلى المجمع.
↓
يتم تنشيط Procapase-9 إلى caspase-9 (لا يُعرف الآلية الدقيقة لتفعيل procaspase-9 إلى caspase-9).
البروتينات Bcl-2 وموت الخلايا المبرمج:
يشفر الجين Bcl-2 (الليمفوما 2 خلية ب) البروتينات التي تثبط الاستموات. في البداية ، تم اكتشاف جين Bcl-2 في الخلايا البائية السرطانية التي تسمى الليمفوما البائية الخلية. الجين Bcl-2 (في سرطان الغدد الليمفاوية خلية B) هو في نقطة توقف من chromosomal translocation. يتم نقل جين Bcl-2 إلى موضع ثقيل من الجلوبيولين المناعي ، مما يؤدي إلى تنشيط نسبي للجين Bcl-2.
وبالتالي ، هناك إنتاج أكثر من البروتين Bcl-2. إن زيادة مستوى بروتينات Bcl-2 تمنع إشارات الخلايا الأبوطوزومية الطبيعية وتمنع موت الخلايا المبرمج (من المعتقد أن المستويات الأعلى من البروتين Bcl-2 في الخلية B المحولة تساعد الخلايا المحوَلة على أن تصبح خلايا سرطانية عن طريق تثبيط الإشارات المبطنة).
يتم التحكم في موت الخلايا المبرمج من خلال مسارات الميتوكوندريا بواسطة عائلة من البروتينات المرتبطة ببروتين Bcl-2 البشري. معظم البروتينات Bcl-2 هي بروتينات غشائية متكاملة من العضيات السيتوبلازمية ، مثل الشبكة الإندوبلازمية ، المغلف النووي الخارجي ، غشاء البلازما الداخلي ، والميتوكوندريا.
ومن المثير للاهتمام أن بروتينات عائلة Bcl-2 تنقسم إلى مجموعتين لهما آثار معاكسة بيولوجيًا. بعض البروتينات تعزز الاستموات (مثل Bad and Bax) ، في حين أن البعض الآخر (مثل Bcl-2 و BcIX L ) تمنع الاستماتة. قد تعتمد نتيجة إشارة الإبتكية في الخلية على توازن بروتينات Bcl-2 الموالية للذئبة للذئبة والبدائية. قد تؤدي الزيادة في البروتينات المؤيدة للسكتات الدماغية إلى موت الخلايا ، في حين أن الإفراط في البروتينات المضادة للذئبة يمكن أن تمنع موت الخلايا. يقترح أن يتم منع الإجراءات المؤيدة للسكتة الدماغية من Bax و Bad بواسطة Bcl-2 و BclX L.
الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج:
تلعب الميتوكوندريا أدوارًا رئيسية مهمة في تنظيم موت الخلية المبرمج. إن الآلية التي يعمل من خلالها بروتين Bax في موت الخلايا المبرمج غير معروفة.
يقترح أن بروتينات Bax تشكل مسام في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا
↓
السيتوكروم الميتوكوندري c وعامل التسبب في موت الخلايا المبرمج (AIF) يهرب من خلال المسام إلى السيتوبلازم.
↓
السيتوكروم c يشكل apoptosome (مع Apaf-1 و ATP) وينشط caspase-9.
يعتقد أن Bcl-2 و Bcixl يمنعان تشكيل المسام بواسطة الخفاش و Bax على غشاء الميتوكوندريا.
مستقبلات الموت وموت الخلايا المبرمج:
مستقبلات الموت هي مستقبلات موجودة على سطح الخلايا. عند الارتباط مع بروابط محددة ، ترسل مستقبلات الموت الإشارات المؤطرة إلى داخل الخلية. تنتمي مستقبلات الموت لعائلة جينات عامل نخر الورم (TNF). وبصرف النظر عن الاستموات ، فإن مستقبلات الموت تحفز العديد من الوظائف الأخرى.
أفضل مستقبلات الموت المعروفة هي:
أنا. فاس (CD95)
ثانيا. TNFRl (مستقبل TNF 1)
ثالثا. TRAIL (الاستموات المرتبطة بـ TNF التي تحفز الارتباط)
موت الخلايا المبرمج من خلال Fas Molecules:
توجد جزيئات Fas مستقبلات الموت عبر الغشاء على سطح الخلايا. الأجزاء السيتوبلازمية من فاس لديها نطاقات الموت (DD).
↓
الخلايا الليمفاوية التائية السمية للخلايا (CTL) تعبر عن FasL على سطحها. FasL (Fas ligand) هو المقلوب. يعمل اتحاد جزيئات Fas (على سطح الخلية المستهدف) مع FasL (على CTL) على تعزيز ترسيب جزيئات Fas.
↓
عند تقليم جزيئات فاس ، فإن مجالات الموت داخل الخلايا من كتلة فاس مع بعضها البعض.
↓
يرتبط بروتين محول يسمى FADD (مجال الموت المرتبط بفاس) بنطاقات الموت في Fas.
↓
لدى FADD مجالاً يسمى المجال المؤثر الموت (DED). يسمح المجال المؤثر بالموت بربط procaspases- 8 (المعروف أيضًا باسم FLICE) إلى مجمع CD95-FADD [يُعرف مجمع البروتينات CD95-FADD و procaspase-8 باسم DISC (معقد إشارات الموت)].
↓
يشق Procaspase-8 ويتم تشكيل caspase-8. يقوم Caspase- 8 بتشغيل عمل caspase التنفيذ ، مثل caspase-9.
Fas Molecules لعب أدوار هامة في الأدب الطوبجي في ثلاث حالات:
1. يتم توسط القتل الخلوي للخلايا المصابة بالفيروس من خلال تفاعلات Fas (على الخلايا المصابة بالفيروس) مع FasL على سطح CTLs.
2. جزيئات فاس على سطح CTLs المنشط ترتبط مع FasL (على نفس الخلية) وتؤدي إلى موت الخلايا المبرمج من CTLs. توسط Fas للتخلص من CTLs المنشط هي واحدة من الآليات المسؤولة عن إزالة CTLs المنشط عندما لم تعد تستجيب استجابة المناعة الخلوية من قبل المضيف.
3. يقترح على الخلايا في المواقع ذات الامتيازات المناعية (مثل الغرفة الأمامية للعين والخصيتين) للتعبير عن مستويات عالية من FasL على سطحها. يرتبط FasL على هذه الخلايا بجزيئات Fas على الخلايا الالتهابية (التي قد تدخل إلى المواقع المميزة) وتؤدي إلى القضاء على الخلايا الالتهابية. وبالتالي ، فإن الخلايا الموجودة في المواقع ذات الامتيازات المناعية تخرج من الهجوم الالتهابي وتعيش. ويعتقد أن جزيئات FasL على سطح الخلايا في المواقع ذات الامتيازات المناعية مسؤولة عن الطبيعة المميزة لهذه الخلايا.
موت الخلايا المبرمج عبر TNFR1:
يتم إنتاج عامل نخر الورم (TNF) بواسطة الخلايا التائية والبلاعم النشطة. ترتبط TNF بمستقبل TNF 1 (TNFRI) وتبدأ بعدة تأثيرات في الخلية.
أنا. قد يؤدي الارتباط TNF-TNFR1 إلى تنشيط NF - kB و AP-1 ، مما يؤدي بدوره إلى تحريض عدد من الجينات المسببة للالتهاب والجهاز المناعي.
ثانيا. قد يؤدي ارتباط TNF-TNFR1 إلى موت الخلايا المبرمج.
يؤدي التفرع TNF-TNFR1 إلى تقليم TNFR1 وتجميع مجالات الموت داخل الخلايا في TNFR1.
↓
يرتبط جزيء المحول المسمى TRADD (مجال الموت المصاحب لـ TNFR) بنطاق وفاة TNFRI.
↓
يمكن لـ TRADD أن تقوم بتوظيف عدد من البروتينات المختلفة لتفعيل TNFRl1.
↓
يؤدي توظيف TRAF2 (العامل 2 المرتبط بـ TNFR) إلى تفعيل NF-kB ومسار الإشارة JNK / AF-1.
1. توظيف FADD يؤدي إلى تحفيز الاستماتة ، عن طريق تجنيد و انشقاق procaspase-8.
2. يمكن أن يرتبط بروتين محول آخر يسمى RAIDD بـ TNFRI ، مما يؤدي إلى توظيف caspase-2. وبالتالي ، يتم استحثاث موت الخلايا المبرمج.
Apoptosis Induction by TRAIL (TNF-related Apoptosis Inducing Ligand):
يشبه تحريض الاستموات من قبل TRAIL تحريض الاستموات من خلال Fas في العديد من الطرق. ترتبط TRAIL بالمستقبلات DR4 أو DR5 على سطوح الخلايا وتحث على موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك ، فإن الآليات الدقيقة ليست معروفة حتى الآن.
هناك بروتينات تسمى بروتينات الطعوم (DCR1 و CCR2) ، والتي تتنافس مع مستقبلات DR4 و DR5 للربط مع TRAIL. هذه مستقبلات الفخ تمنع الإستماتة.
p53 و موت الخلايا المبرمج:
p53 ، بروتين ربط الحمض النووي هو منشط النسخ. عند تلف الحمض النووي ، تزيد الخلايا التالفة إنتاجها من البروتين p53. p53 هو محفز قوي من موت الخلايا المبرمج. ويعتقد أن وظائف p53 بمثابة جهاز استشعار للضرر الحمض النووي ويسمى "الوصي على الجينوم".
قد تتداخل الطفرات في الجين p53 مع الموت الأبوي للخلية. غالباً ما يوجد جينات p53 متحولة تنتج بروتين p53 معيبي في العديد من أنواع الخلايا السرطانية.
الفيروسات وموت الخلايا المبرمج:
تتلاعب بعض الفيروسات بآلية الإبتكارية لصالحها وتضمن بقاءها من خلال منع الموت الأبوي للخلية التي تعيش فيها.
السرطان وموت الخلايا المبرمج:
يقترح أن آلية الاستماتة تثبط في الخلايا السرطانية. وبالتالي ، فإن الخلايا السرطانية لا تموت عن طريق الإستماتة.
فيروس نقص المناعة البشرية وموت الخلايا المبرمج:
يتناقص عدد خلايا CD4 + T تدريجيا في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. ليست معروفة بوضوح الآليات الكامنة وراء انخفاض في خلايا CD4 + T في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. يقترح الموت الأبوبي للخلايا التائية CD4 + كإحدى الآليات الممكنة. وتبدي خلايا CD4 + T غير المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، جزيئات Fas على سطحها. كما تظهر خلايا CD4 + T المصابة بفيروس HIV مستويات عالية من FasL على سطحها. يرتبط فيروس FasL على خلايا CD4 + T المصابة بفيروس HIV مع جزيئات Fas على خلايا CD4 + T غير المستحثة ويحفز الاستموات في الخلايا غير المصابة مما يؤدي إلى انخفاض في عدد خلايا CD4 + T. ويعتقد أن الجين / فيروس HIV هو المسؤول عن المستوى المرتفع لتعبير FASL على خلايا CD4 + T المصابة بفيروس HIV.
اكسيد النيتريك وموت الخلايا المبرمج:
أكسيد النيتريك (NO) هو جزيء تأشير مهم. لا تشارك NO في تنظيم العمليات المختلفة مثل توسع الأوعية ، وظيفة الخلايا العصبية ، والالتهاب ووظيفة المناعة. NO قادرة على إحداث موت الخلايا المبرمج ويمكنها أيضًا حماية الخلية من الاستموات. تعتمد الآثار المتنوعة لـ NO على جرعة NO ، والخلايا المعنية ، والعديد من العوامل الأخرى.
وقد ثبت NO لمنع تثبيط الخلايا في الخلايا الكريات البيض ، خلايا الكبد ، الخلايا البطانية ، والأرومة الغاذية.
هناك العديد من الآليات التي يعمل من خلالها NO كإشارة مضادة للقبضة:
أنا. نتروز الكاسبيز ، مثل caspase 1 و 3 و 8 ينتج عنه تعطيل الكاسبيز.
ثانيا. لا upregulates بروتين صدمات الحرارة 70 وبالتالي ، كتلة تجنيد procaspase-9 إلى apoptosome.
ثالثا. لا ينظم upclulates Bcl-2 و BcIX L وبالتالي ، يتم منع cytochrome ج الافراج من الميتوكوندريا.
