التسامح الذاتي للجهاز المناعي: التعريفي في الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا اللمفية B
التسامح الذاتي للجهاز المناعي: التعريفي في الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا اللمفاوية البائية!
تتمثل الوظيفة الرئيسية لجهاز المناعة في اكتشاف وتدمير العوامل الأجنبية التي تدخل إلى المضيف. بشكل عام ، تتعرف الخلايا الليمفاوية على جزيئات الببتيد على العوامل الأجنبية كمستضدات.
تتعرف الخلايا الليمفاوية على الببتيدات المستضدية الأجنبية من خلال البنية الثلاثية الأبعاد ل p pتيدات المستضد. ومع ذلك ، فإن خلايا أنسجة المضيف تتكون أيضًا من الببتيدات. لذلك يمكن للخلية اللمفاوية التعرف على p pتيد الخلية الخاص بها كمستضد أجنبي وتركيب استجابات مناعية ضد الببتيد الذاتي ، مما يؤدي إلى تدمير الخلايا المضيفة.
المناعة الذاتية هو المصطلح المستخدم للدلالة على تطور الاستجابات المناعية ضد المستضدات الذاتية (وسائل ذاتية "ذاتية"). وينبغي تجنب ردود فعل المناعة الذاتية ضد الببتيدات المضيفة. لذا يجب أن تكون هناك آلية / آليات يمكن من خلالها أن يقوم الجهاز المناعي بالتمييز بين الببتيدات الذاتية والببتيدات غير الذاتية (الأجنبية) بحيث يتم توجيه التفاعلات المناعية فقط ضد الببتيدات غير الذاتية بينما لا يوجد تفاعل ضد الببتيدات الذاتية. يشار إلى ظاهرة عدم التفاعل المناعي ضد المستضدات الذاتية على أنها تحمل الذات.
أدرك بول إيرليك أن الجهاز المناعي قد يهاجم أنسجته الخاصة. لقد صاغ مصطلح "autotoxicus الرعب" لوصف الظروف ، حيث يتم الهجوم على الأنسجة الذاتية من قبل جهاز المناعة. خلال الستينات من القرن العشرين ، كان يعتقد أن الخلايا اللمفاوية القادرة على مهاجمة المستضدات الذاتية (تسمى الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل أو الخلايا الليمفاوية التفاعليية) قد تم تدميرها أثناء تطور الخلايا الليمفاوية في الغدة الصعترية ، وأي فشل في القضاء على هذه الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل قد يسبب "المناعة الذاتية" ".
في وقت لاحق ، لوحظ وجود الخلايا اللمفاوية الناضجة ذاتية التفاعل في الأفراد الأصحاء. وعلى الرغم من وجود الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل ، كان الأفراد على ما يبدو يتمتعون بصحة جيدة ولم يطوروا المناعة الذاتية.
هذه النتائج تؤدي إلى اقتراح أن جميع الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل لم يتم تدميرها أثناء تطور الخلايا اللمفاوية في الغدة الصعترية ، وبعض الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل تهرب من التعرض للتدمير في الغدة الصعترية. إذا كان الأمر كذلك ، كيف يمكن أن يفسر وجود الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل لدى الأفراد الأصحاء؟
يقترح أن الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل في الأفراد الأصحاء يتم إسكاتها (تعرف باسم الحساسية) أو قمعها بواسطة بعض الآليات ، بحيث لا تتطور المناعة الذاتية. إذا انكسرت الحساسية أو قمع الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل ، فإن الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل تهاجم أنسجتها الخاصة وتؤدي إلى المناعة الذاتية.
يتم إنتاج الخلايا اللمفاوية التائية من الخلايا الجذعية متعددة الصفراء في نخاع العظم وتطورت لاحقا في الغدة الصعترية.
↓
مع تطور الخلايا التائية في الغدة الصعترية ، هناك إعادة ترتيب عشوائي لجينات مستقبل الخلايا التائية TCR في الخلايا التائية. يؤدي إعادة ترتيب جينات TCR إلى تكوين TCRs مختلفة قادرة على الارتباط بببتيدات المستضد المختلفة. بسبب إعادة الترتيب العشوائي لجينات TCR ، يتم إنتاج TCRs القادرة على الارتباط بال p pتيدات الأجنبية وكذلك الببتيدات الذاتية (أي المستضدات الذاتية).
↓
بعد ذلك ، يتم السماح للخلايا التائية التي لها TCRs للمستضدات الخارجية بالتطور أكثر كخلايا T ناضجة ؛ في حين يتم إزالة الخلايا اللمفاوية التائية TCRs إلى المستضدات الذاتية ، بحيث لا يكون هناك استجابة مناعية ضد المستضدات الذاتية. يتم حذف الخلايا اللمفاوية القادرة على التفاعل مع المستضدات الذاتية.
لكن الآليات الدقيقة وراء الحذف النسيلي غير معروفة. أي شذوذ في توليد والحفاظ على التسامح الذاتي قد اعتبر مسؤولا عن المناعة الذاتية.
من بين الخلايا المناعية ، تحمل الخلايا التائية والخلايا البائية فقط مستقبلات المستضد. تبدأ الاستجابات المناعية ضد المستضدات بعد التعرف على المستضدات بواسطة مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) ومستقبلات الخلايا البائية (الجلوبولين المناعي السطحي). ومن ثم يحدث تحريض التسامح عند مستوى الخلايا التائية والخلايا البائية.
التحريض على التسامح الذاتي في الخلايا اللمفية تي:
يشير التسامح المناعي إلى حالة عدم استجابة محددة لمستضد معين (لا تتطور الاستجابات المناعية ضد مستضد محدد بحيث لا يتم تدمير الخلايا التي تحمل هذا المستضد). التسامح هو مستضد محددة. يتحمل التسامح مع مستضد عن طريق التعرض المسبق من الخلايا اللمفاوية لهذا المستضد. أهم جانب من جوانب التسامح هو التسامح الذاتي ، وهذا يمنع جهاز المناعة من تصعيد هجوم مناعي ضد نفسه.
وقد أظهرت العديد من التجارب أن الخلايا التائية غير الناضجة والخلايا T الناضجة تختلف في ردودها على ارتباط مولد الضد.
أنا. عندما يرتبط المستضد بالخلايا التائية غير الناضجة ، يتم إما حذف الخلايا التائية غير الناضجة أو تنشيطها ؛ وبالتالي ، لا تحدث استجابات مناعية ضد المستضد (أي أن التسامح مع المستضد قد تطور).
ثانيا. في المقابل ، عندما يرتبط المستضد بالخلايا T الناضجة ، يتم تنشيط الخلايا T الناضجة ضد المستضد ؛ وبالتالي ، يتم استفزاز الاستجابات المناعية ضد المستضد.
يمكن جعل اللمفاويات التائية متسامحة مع المستضدات الذاتية إما في الغدة الصعترية أو بعد خروج الخلايا التائية من الغدة الزعترية إلى المحيط. ويسمى تحريض التسامح الذاتي لتطوير الخلايا التائية في الغدة الصعترية تحريض التسامح المركزي في اللمفاويات التائية. يسمى تحريض التسامح من اللمفاويات التائية الناضجة في المحيط التحريض التسامح T اللمفاوية الطرفية.
التسامح التحريض المركزي في الخلايا اللمفية تي:
تتعرف الخلايا التائية على الببتيدات للمستضد من خلال مستقبلات الخلايا التائية (TCR) على سطح الخلايا التائية. جميع جزيئات TCR على سطح خلية T واحدة لها خصوصية واحدة للمضاد (أي جميع TCRs على خلية T واحدة مرتبطة بنوع واحد من المستضدات).
تحدث عملية إعادة التنظيم الجيني لجين TCR أثناء تطوير الخلايا التائية. ينتج إعادة الترتيب الجيني لجين TCR في تكوين خلايا T التي تحمل TCRs مختلفة. تخيل أن هناك 1،00،000 مستضد مختلف في البيئة. يجب أن ينتج المضيف على الأقل 1 ، 00000 خلية T ، كل خلية T تحتوي على TCR مختلفة لمعالجة المستضدات 1 ، 00000 في البيئة. إذا لم يقم المضيف بإنتاج TCR يمكنه التعرف على مستضد خارجي معين ، لا يمكن للمضيف إحداث استجابات مناعية ضد هذا المستضد.
وبالتالي ، عند دخول ذلك المستضد الأجنبي ، يكون المضيف مضارًا أو مدمرًا. يتوقع الجهاز المناعي أن أي نوع من ببتيد المستضد يمكن أن يدخل إلى المضيف. ولذلك فإن نظام المناعة ينتج كل شكل ممكن من TCR بحيث يمكن تحديد أي مستضد أجنبي وإزالته. يجب ملاحظة أنه يتم إنتاج TCRs القادرة على التعرف على أي مستضد خارجي حتى قبل دخول المستضد إلى المضيف. انها ليست مذهلة!
كيف يمكن إنتاج عدد هائل من TCR من جين TCR واحد؟
إعادة الترتيب الجيني لجين TCR هي الآلية التي يتم بواسطتها إنتاج مثل هذا العدد الهائل من TCRs. إعادة الترتيب الجيني لجين TCR هي عملية عشوائية. عن طريق تغيير تسلسلات الأحماض الأمينية يتم إنتاج TCRs مختلفة. يمكن للمرء أن يتخيل بسهولة أن مثل هذه العملية العشوائية لإعادة ترتيب الجينات يمكن أن تؤدي أيضًا إلى تكوين TCRs ، والتي يمكن أن تتفاعل مع ببتيد المستضد الذاتي أيضًا! (أي ، يتم إنتاج الخلايا التائية الذاتية التفاعل أثناء تطور الخلايا التائية). لكن الخلايا التائية الذاتية التفاعل تضر بالمضيف ويمكن أن تؤدي إلى تطوير المناعة الذاتية.
كيف تحل مشكلة TCRs الذاتية التفاعل؟
إعادة الترتيب الجيني لجين TCR هي عملية رائعة لا يستطيع المضيف من خلالها إنتاج أشكال هائلة من TCRs للتعرف على عدد لا يحصى من المستضدات الخارجية في البيئة. ومع ذلك ، فإن نفس إعادة الترتيب الجيني تؤدي إلى تكوين TCRs قد تكون قادرة على التفاعل مع المستضدات الذاتية. من المدهش أن الجهاز المناعي لديه طرق معينة تستطيع من خلالها تدمير الخلايا التائية التي تحمل TCRs ذاتية الاستجابة أو تمنع الخلايا T التي تحمل TCRs ذاتية التفاعل من العمل ضد المستضدات الذاتية.
على الرغم من أن الآليات بأكملها غير معروفة ، هناك أدلة كثيرة تشير إلى وجود آليتين:
1. الحذف النسيجي من الخلايا اللمفاوية التائية الذاتية (القادرة على رد فعل الذات) في الغدة الصعترية.
2. الحساسية النانوية المحيطية من الخلايا الليمفاوية T المتفاعلة ذاتيا.
الحذف النسيلي لـ T Lymphocytes:
على الرغم من إنتاج الخلايا التائية في النخاع العظمي ، إلا أن تطور ونضوج الخلايا التائية يحدثان في الغدة الصعترية. ويعتقد أنه خلال التطور في الغدة الصعترية يتم التخلص من الخلايا التائية الذاتية التفاعل. تنشأ الخلايا التائية من الخلايا الجذعية في نخاع العظام.
الخلايا الباكرة غير الناضجة في النخاع العظمي لا تعبر عن علامات الخلايا التائية أو مستقبلات الخلايا التائية. من النخاع العظمي ، من خلال الدورة الدموية تصل إلى الغدة الصعترية وتخضع لمزيد من التطور في الغدة الصعترية. خلال تطورها في الغدة الصعترية ، يحدث إعادة ترتيب جين TCR في الخلية التائية. يتكون TCR من خلال عمل recombinases. يتم إعادة ترتيب المقاطع الجينية المتغيرة (V) والتنوع (D) والتوافق مع Q) ، وبعد حذف تسلسلات غير مرتبطة ترتبط بقطعة جينية ثابتة (C) للمنطقة. وتشير التقديرات إلى أن L0 10 -10 يمكن أن يحدث 15 recombination TCR الجين المحتملة. (يمكن للمرء أن يتخيل أن إعادة الترتيب هذه قد تؤدي إلى تكوين TCRs قادرة على الدمج مع أي مستضدات أجنبية بالإضافة إلى مستضدات ذاتية.)
بعد ذلك ، تحدث عمليتان اختياريتان هما الانتقاء الإيجابي والاختيار السلبي للخلايا التائية في التوتة. يتم السماح للخلايا التائية ذات التلازم مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الذاتي بالبقاء على قيد الحياة بينما يتم التخلص من الخلايا التائية الأخرى ، التي لا تملك TCRs للتعرف على MHC الذاتي. وتسمى عملية الاختيار هذه الاختيار الإيجابي للخلايا التائية.
↓
قد تحتوي بعض الخلايا التائية المختارة بشكل إيجابي على TCRs قادرة على الدمج مع الببتيدات الذاتية وقد يكون لدى البعض الآخر TCRs ، التي يمكن أن ترتبط بال p pتيدات غير ذاتية. داخل الغدة الصعترية ، يعتقد أن الخلايا التائية النامية تتلامس مع جميع المستضدات الذاتية للمضيف. يتم التخلص من الخلايا التائية التي ترتبط TCRs بالمستضدات الذاتية بواسطة عملية تسمى التحديد السلبي. هذه الآلية تؤدي إلى حذف الخلايا التائية التي تتفاعل TCRs مع المستضدات الذاتية وتعرف باسم الحذف النسيلي.
↓
في حين يسمح للخلايا التائية التي لا ترتبط TCRs بأي مستضدات ذاتية أن تنضج أكثر. وأخيرًا ، فإن الخلايا التائية التي يمكن أن ترتبط TCRs بجزيء معقد التوافق النسيجي الكبير الذاتي ومستضد خارجي (ولكن ليس مستضدات ذاتية) تمر من الغدة الصعترية كخلايا T ناضجة.
ومع ذلك ، هناك العديد من الأسئلة غير المجابة فيما يتعلق بالأحداث المذكورة أعلاه:
ا. ليس من الواضح كيف يمكن القضاء على كل الخلايا التائية الذاتية التفاعل في الغدة الصعترية.
ب. الإشارات البيوكيميائية المسؤولة عن الإختيار الغشائي للخلايا التائية ليست مفهومة بالكامل بعد.
ج. الغدة الصعترية تمر الانصهار بعد سن البلوغ. ليس من المعروف أين وكيف يحدث اختيار وتطوير الخلايا التائية بعد سن البلوغ. قد يكون من الممكن أن الأنسجة اللمفاوية الأخرى قد تلعب دور الغدة الصعترية بعد سن البلوغ.
التحريض التسامح المحيطي في الخلايا اللمفية تي:
تم الكشف عن العديد من الخلايا التائية الناضجة التي تكون TCR قادرة على الارتباط بمستضدات ذاتية لدى الأفراد العاديين الذين لا يظهرون أي تفاعلات ذاتية واضحة. ﻟذﻟك ﯾُﻘﺗرح أن ﺟﻣﯾﻊ اﻟﺧﻼﯾﺎ T اﻟﺗﻲ ﻟدﯾﮭﺎ TCRs ذات ﺗﻔﺎﻋل ذاﺗﻲ ﻻ ﯾﺗم إزاﻟﺗﮭﺎ أﺛﻧﺎء ﺗطوﯾر ﺧﻼﯾﺎ T ﻓﻲ اﻟﻐدة اﻟﺳﺎﻋﯾﺔ.
ثم يجب على المرء أن يشرح لماذا لا تحدث المناعة الذاتية على الرغم من وجود الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل. على الرغم من وجود الخلايا التائية الذاتية التفاعل في الأفراد العاديين ، إلا أنه يعتقد أن بعض الخلايا تعمل على الوقاية من الخلايا التائية الذاتية التفاعل ، بحيث لا تعمل الخلايا التائية الذاتية التفاعل ضد المستضدات الذاتية. على سبيل المثال: يمكن جعل الخلايا التائية الناضجة ذاتية التفاعل غير وظيفية (أي يتم منعها من التنشيط ضد المستضدات الذاتية). وقد اقترحت آليات مختلفة لشرح وجود خلايا T ذاتية الاستجابة في غياب المناعة الذاتية.
تعتبر الحساسية الكلوسية للخلايا التائية واحدة من الآليات المقترحة التي تجعل الخلايا التائية الناضجة متحملة للذات (أي أن الخلايا التائية لا تعمل ضد المستضدات الذاتية). مطلوب إشارات اثنين لتنشيط خلية T ناضجة. أول إشارة هي من خلال الربط بين مركب الببتيد المضاد الذاتي MHC الذاتي على APC إلى TCR على الخلية T.
تُشتق الإشارة الكيمائية الثانية من تفاعل جزيئات costimulatory على سطح خلية T وسطح APC. تفاعل جزيئات CD28 (على الخلية التائية) مع جزيئات B7 (على APC) يعمل بمثابة إشارة التكلفة الثانية لتنشيط الخلايا التائية. مطلوب إشارة التكلفة الإضافية الثانية لإنتاج IL-2 بواسطة الخلايا التائية و IL-2 بدوره ضروري لمزيد من تفعيل الخلايا التائية.
ترتبط الخلية التائية الذاتية التفاعل بمستضدها الذاتي المحدد ؛ ولكن لا يتم توفير الإشارة التنبيهية ثاني أكسيد الكربون للخلية التائية الذاتية ؛ وبالتالي ، لا يتم تنشيط الخلية التائية ذاتية التفاعل ، بل تصبح الخلايا التائية نشطة. تبقى الخلية التائية المنشطة نشطة ولكن لا يمكن أن تتكاثر عند إعادة إدخالها إلى مستضدها. {في غياب الإشارة الثانية للتكلفة ، لا يتم إنتاج IL-2 (أو يتم إنتاج IL-2 بكميات ضئيلة فقط) ، وبالتالي لا يتم تنشيط الخلية T.)
التحريض على التسامح الذاتي في الخلايا الليمفاوية ب:
هناك أدلة على حدوث الحذف النسيلي والحساسية النسيلة في الخلايا البائية ، بحيث لا تستحث الخلايا البائية استجابات المناعة الذاتية.
تحريض التسامح المركزي في الخلايا الليمفاوية ب:
وربما يكون نخاع العظم موقع تحريض التسامح المركزي في الخلايا البائية. خلال المراحل المبكرة من تطور الخلايا البائية في النخاع العظمي ، قد يؤدي تفاعل مستقبل مستضد الخلايا البائية (IgM السطحي على الخلية B) مع مولد مضاد ذاتي إلى موت الخلية B أو anis cell cells.
التحريض التسامح المحيطي في الخلايا الليمفاوية B:
تحتاج الخلايا البائية الناضجة إلى مساعدة الخلايا التائية كإشارة تساوي التكلفة لإنتاج الأجسام المضادة. في غياب المساعدة من الخلايا التائية ، لا يمكن تنشيط الخلية B لإنتاج الأجسام المضادة. في وقت سابق يشرح أنه يمكن حذف الخلايا التائية الذاتية أو تنشيطها. إذا تم حذف الخلية التائية الذاتية التفاعل أو تنشيطها ، فلن تكون مساعدة الخلايا التائية متاحة لخلية B ؛ وبالتالي ، لا يمكن تنشيط خلية B ذاتية التفاعل ضد المستضد الذاتي. لذا ، فإن الحذف الخلوي التفاعلي للخلية التائية أو الحساسية كافٍ لمنع الخلايا البائية ذاتية التفاعل من إنتاج أجسام مضادة ضد مولد مضاد ذاتي.
